南理工冯章启Nature系列综述：自持续生物电子

自持续生物电子具有生理同步功能，能够与不断变化的生理状态保持一致。它们可以满足细胞和组织所需的可变功能需求来避免持续恒定刺激引起的生物惰性，因而在慢性疾病的长期治疗中是一种极具前景的解决方案。然而，从传统观点来看，自持续生物电子仍被视为一种单向刺激方案，其中细胞和组织被动地对传递给它们的电信号做出反应，而它们的主动作用，即允许细胞/组织根据生长和发育要求自主改变电刺激，尚未得到充分认识。鉴于此，南京理工大学冯章启教授团队首次发现并提出自持续生物电子双向互作机制：细胞/组织可根据自身发育需求，通过调整黏着斑、细胞骨架和组织形态，自主调节自持续生物电子装置电子参数，从而形成一个时变型的生理微环境闭环调节系统，用以获得最佳的细胞/组织发育电调控效果。

图1 自持续生物电子装置与生物系统之间的双向互作。

作者指出，自持续生物电子装置在微观细胞层面和宏观器官层面均存在双向相互作用（见图1）。

在细胞尺度上，压电材料构建了一个独特的机电耦合平台，能够将细胞产生的微小牵引力转化为同步的电信号，这些信号可被细胞用于调控自身行为。然而，传统观点往往忽视了细胞力驱动的压电刺激与常规外源性电刺激在调节细胞生理活动方面的差异，仅将压电刺激视为传统电刺激的替代品，用于实现无电池和无电极的功能。但这种传统观点难以解释一些细胞的“趋利避害”行为。例如，细胞会通过调节自身的牵引力来选择性地触发或避免压电材料的形变，从而有选择性地产生压电刺激，以规避过早或过度电刺激可能带来的不利影响。基于此，作者提出压电材料与细胞之间的相互作用并非单向的（即细胞被动接受刺激），而是一种双向的、按需调控的动态过程。在这个过程中，压电材料实际上充当了将细胞的生理需求与电刺激相联系的桥梁。借助压电材料，细胞能够建立起一个反馈系统，根据生理微环境的变化和自身需求动态地调制压电信号（见图2）。这种调制不仅涉及压电信号的有无，还包括信号的强度和频率，使细胞能够自主、实时地创造出最优的刺激参数。

目前，细胞与压电材料在不同阶段的动态相互作用过程尚未被充分揭示。深入理解细胞-压电材料界面之间动态相互作用随时间的演变，对于揭示潜在机制以及调控细胞治疗反应至关重要。因此，在本文中，我们将动态双向相互作用过程根据细胞行为的变化划分为四个阶段：细胞感知、粘附、相互作用和反馈调节，以全面且准确地了解压电材料如何协助细胞实现按需调制。在感知阶段，细胞通过丝状伪足主动探测周围微环境。此时，细胞尚未感知压电材料的机械行为，也几乎不会触发其变形。随后，周围微环境中的粘附蛋白分子开始到达并聚集在压电材料表面，与细胞膜上的整合素相互作用，通过形成成熟的粘着斑（FA），在细胞与压电材料之间建立起稳定的粘附。值得注意的是，FA并非静态存在，而是动态复合物，不断形成与分离，促使细胞产生牵引力，推动细胞骨架持续向前运动。因此，在成熟FA形成之前，细胞相对于压电材料以“滑动”方式运动，二者界面之间并无相互作用。相反，当成熟FA产生时，细胞转为“牵引”模式移动，从而能够感知压电材料的力学行为，进而诱导压电电位刺激。同时，跨膜受体（如钙粘蛋白和整合素）作为机械敏感蛋白，可感知微环境变化，并通过机械转导将其传递给细胞，机械转导随后将机械刺激转化为生化信号。最终，细胞通过改变FA的空间构象来调节牵引力，从而根据反馈信号调节压电信号。

由此产生的压电刺激能够可控地开启或关闭电敏感的门控离子通道（如钙离子、钠离子、钾离子等），诱导细胞骨架运动，并根据需要加速可溶性因子分泌及基质沉积，进而激活相应基因通路，自主调节从细胞周期、迁移、增殖和分化到神经传导、肌肉收缩、胚胎发生和组织再生等一系列生物过程。细胞与压电材料之间的双向相互作用在帮助细胞迅速适应动态微环境以及避免早期电刺激对细胞扩散和粘附的不利影响方面发挥着关键作用。最为重要的是，细胞牵引力触发的按需电刺激提供了一种生物反馈功能，能够有效消除棘手的电刺激诱导生物惯性，而传统连续、恒定振幅的电刺激通常难以实现这一效果。

图2 细胞-压电材料界面的双向相互作用。

在器官尺度上，纳米发电机（涵盖压电、摩擦、磁弹以及压电离子等多种类型）构建了一种宏观的机电转换平台。该平台能够将自主神经系统调控的器官节律性运动转化为同步的电脉冲，进而直接刺激生物系统的靶向部位。从直观角度来看，由器官运动驱动纳米发电机所产生的电信号被视为一种自供电的刺激方案，然而它们所具备的生物反馈功能往往被人们所忽视。实际上，生物力学节律（例如心跳、呼吸、消化器官蠕动、肌肉变形以及关节运动等）蕴含着大量源自自主神经系统的生理信息，尤其是与实时的生理或病理状况密切相关。因此，当受到这些生物力学运动的驱动时，纳米发电机产生的电信号能够与内源性神经响应的微妙变化保持实时同步。此外，本团队近年来的一些研究表明，呼吸运动驱动的纳米发电机可以产生与迷走神经脉冲峰值包络高度同步的仿生电信号，从而获得了自体神经信号的内在生物反馈特征。本文探讨了利用纳米发电机产生的自持续电刺激的治疗应用，并着重强调了电刺激信号在治疗不同器官/组织疾病时的特异性。这些治疗应用可以划分为两种类型：直接治疗和间接治疗。

直接疗法指的是同一器官系统既提供生物驱动力，同时也是治疗的靶点。器官/组织可以通过纳米发电机平台实现持续的自我治疗配置，无需外部干预。在这种情况下，纳米发电机和器官/组织之间的关系类似于自然界中广泛存在的共生系统。当受到不同器官运动的驱动时，纳米发电机产生的电刺激信号可以携带来自靶器官系统的丰富生理/病理信息，使电刺激信号自动对不同器官疾病具有天然特异性。这一优点使得纳米发电机更容易用于临床治疗，因为产生的电刺激可能几乎不需要针对不同器官疾病或个体进行人工调整或设置。

间接治疗则是指纳米发电机产生的电刺激直接用于刺激靶神经来治疗疾病。由于体内的内脏器官或组织与神经系统具有广泛的神经连接，刺激调节器官生理/病理状况的靶神经提供了另一种创新的治疗方法。在这种情况下，它将形成一个闭环电治疗系统，其中器官/组织运动提供驱动力源，而相关的神经不仅作为治疗靶点，而且能够通过神经回路对器官/组织进行反馈调节。迄今为止，基于纳米发电机的自持续电神经调控主要应用于迷走神经系统，这是由于迷走神经系统与内脏器官有直接的神经连接，并调节许多生理行为。电刺激迷走神经治疗相关疾病正成为一种有前景的非药物治疗策略，几乎不会导致顽固性药物依赖。除了迷走神经，这种治疗方式也有望进一步用于外周和中枢神经系统，以治疗运动相关或神经退行性疾病。例如，最近的研究表明，能够自动同步不断变化的大脑状态的电刺激疗法对帕金森病和癫痫等疾病具有更有效的治疗效果。因此，可以预见，借助纳米发电机建立的自持续电刺激来调节脊髓和大脑的目标区域，可以唤起特定的神经回路反应，以远程调控病理状况或功能障碍。

自持续生物电子设备的出现标志着可穿戴和可植入生物医学设备领域取得了重大进步，并将引领电子医疗的新时代。然而，诸如稳定性、耐用性、准确性和高侵入性等关键挑战仍需进一步改进，以满足临床需求。此外，使用可生物降解的电活性材料替代组件中传统使用的不可降解材料（包括传感层、电极、电线和封装层）对于避免二次手术切除以及最大限度地减少植入的自持续生物电子系统的免疫反应至关重要。作者对自持续生物电子学的未来轨迹进行了批判性分析和预测，为设计下一代生物医学设备提供了指导（见图3）。目前，自持续生物电子设备正处于性能改进阶段，仍然依赖于导线传输电信号，许多技术进步都集中在提高设备性能上，特别是电信号保真度和长期稳定性。接下来，通过最小化设备尺寸、设计多模态以及应用人工智能（AI）进行管理，自持续生物电子学将处于集成水平。最终，随着在人体周身上建立器官规模的智能自持续生物电子网络，可以实现准确的用户参数定制、家庭医疗以及自主分析和决策，从而达到智能化水平。

图3 自持续生物电子学的技术路线图。

总之，随着自持续生物电子装置在生物医学上的广泛部署，为治疗干预提供了一种新的范式，可以取代传统的药物治疗，从而消除慢性病患者的药物依赖。除此之外，它们的生物反馈功能可以避免传统电刺激产生的不良反应和并发症，如慢性疼痛、原发性震颤、强迫症中的躁狂等。本文提出的双向相互作用机制可以为揭示使用仿生生物电子信号治疗特定症状时的潜在生理机制提供坚实的基础，也为设计具有时间调制特性的定制电活性材料（即4D仿生材料）以及设计下一代智能生物电子设备提供指导。随着生物电子技术的不断推进，尤其是AI技术的应用，自持续的生物电子装置的生物反馈功能将得到极大的提升，其产生的电刺激在未来有望成为生物电的完美替代品，在生物系统出现故障时重新激活中断的生理过程，这为未来的精准医学提供了无限的可能性。

论文信息：Fei Jin, Tong Li, Zhidong Wei, Lili Qian, Negar javanmardi, Ting Wang, Steven Wang, and Zhang-Qi Feng. A bright future for self-sustainable bioelectronics. Nature Reviews Electrical Engineering, 2025.

论文链接：https://doi.org/10.1038/s44287-025-00164-8。