NTU 最新Angew. Chem. Int. Ed.:远程控酶——具有光热活性的半导体聚合物纳米酶用于癌症治疗


【引言】

在指定的时空控制活体中的酶活性有助于了解这些酶的潜在生理功能,并可能促进新药物的开发。然而,目前只有少数方法可以用来远程调节酶的活性。例如,使用生物标志物响应性片段对酶进行化学修饰提供了一种可逆性去活化和恢复酶活性的方式;使用条件性蛋白质剪接系统是另外一种在配体存在下从无活性片段产生功能性酶的方式。交变磁场下产生的局部热效应也被用于提高嗜热酶的生物催化活性。与这些方法相比较而言,光活化技术因为具有更简单的操作性、更好的控制性和更高的时空分辨率。 因此,它有可能成为一种更理想的非侵入性控制酶活性的方法。目前,酶的光激活通常依赖于紫外线和可见光,但它们的组织穿透性较浅,因此在体内的应用受到限制。

具有可控光学特性的半导体聚合物纳米粒子(SPNs)已被用于光学成像和光疗。 它们可以有效地将光转化为热能,用于光热疗法(PTT)和光声(PA)成像。此外,由于SPNs具有高的光热转化性能,它们可以作为纳米传感器来远程控制生命系统中的基因表达和热敏感离子通道。然而,到目前为止,SPNs的这种光热特征尚未被用于控制酶活性。

基于此,本文合成了一种具有光热活性的半导体聚合物纳米酶,并证实其可以用于癌症的治疗。

【成果简介】

近日,新加坡南洋理工大学的浦侃裔(PU, Kanyi)教授(通讯作者)团队在Angewandte Chemie International Edition期刊上发表了题为“Semiconducting Polymer Nanoenzymes with Photothermic Activity for Enhanced Cancer Therapy”的研究论文。这项研究报道了具有近红外(NIR)光热活性的半导体聚合物纳米酶的合成,并展示了其在活体小鼠中根据需求原位激活用于增强癌症治疗的概念性应用。这种纳米酶含有两个关键组分:半导体两亲性聚合物和菠萝蛋白酶(Bro),它们分别作为光热纳米转导体和温度敏感性酶。在近红外光的照射下,纳米酶的活性可以提高3.5倍,并且能够有效地降解肿瘤细胞外基质中的胶原蛋白,从而提高了纳米颗粒在肿瘤中的富集,并因此提高了光热治疗效率(PTT)。

【图文导读】

图1 光热激活纳米酶PCB1-Bro用于降解胶原蛋白机理图

光热引发的PCB1-Bro活性用于胶原蛋白降解以增强纳米颗粒在肿瘤中的富集的原理图。

图2 聚合物纳米酶的合成与表征

a)PCB1和PCB2的化学结构以及PCB-Bro合成示意图;

b)PCB1和PCB1-Bro的琼脂糖凝胶电泳;

c)PCB1-Bro的代表性TEM图像;

d)PCB1和PCB1-Bro的动态光散射分布;

e)PCB1和PCB1-Bro的UV/Vis吸收和荧光光谱;

f)PBS,Bro,PCB1和PCB1-Bro在不同激光照射时间下的温度升高曲线,插图:PBS(1),Bro(2),PCB1(3)和PCB1-Bro(4)在各自最高温度下的热成像。

图3 光激发诱导的聚合物纳米酶活性

a)以短肽(Z-A-A-pNA)作为底物,使用或不使用NIR激光照射后PCB1-Bro的酶活性比较;

b)使用或不使用NIR激光照射时PCB1-Bro的明胶降解活性(以明胶降解单位GDU来定义)(p <0.001,n = 3);

c)使用或不使用NIR激光照射时PCB1-或PCB1-Bro处理后3D 4T1肿瘤球状体的Z-折叠共聚焦显微镜图像(比例尺=200μm);

d)3D 4T1肿瘤球体在不同深度的荧光强度;

e)通过瘤内注射生理盐水,PCB1或PCB1-Bro后使用或不使用激光照射时4T1肿瘤的免疫荧光胶原蛋白I染色图像。细胞核用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色,胶原蛋白I用Alexa Fluor 488-抗胶原I抗体染色(比例尺=100μm)。

图4 聚合物纳米酶用于癌症治疗的活体实验

a)体内通过光热激活胶原蛋白降解后用于PTT治疗的时间线;

b)通过尾静脉注射PCB1或PCB1-Bro后使用或不使用激光照射时4T1肿瘤小鼠的实时荧光成像图片;

c)通过尾静脉注射PCB1或PCB1-Bro注射后,肿瘤在不同注射时间点的荧光强度变化曲线;

d)分别通过尾静脉注射生理盐水,PCB1或PCB1-Bro 6小时后,再使用激光照射处理时4T1肿瘤小鼠的IR热成像;

e)通过尾静脉注射生理盐水,PCB1或PCB1-Bro 6小时后,肿瘤平均温度与NIR激光照射时间的函数曲线;

f)不同组中4T1肿瘤小鼠的肿瘤生长曲线(p <0.05,n = 3)。

【小结】

本文报道了一种具有光热活性的聚合物纳米酶的合成方法,并证实了其在癌症治疗中表现出的高效性,因此这项研究提供了一种有前景的通过远程调节酶活性来实现癌症治疗的策略。

文献链接:Semiconducting Polymer Nanoenzymes with Photothermic Activity forEnhanced Cancer Therapy.(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, DOI: 10.1002/anie.201800511)

【团队介绍】


浦侃裔(Pu Kanyi)教授现为新加坡南洋理工大学(QS World University Rankings #11)化学与生物医学工程学院(SCBE)副教授。目前的研究方向侧重于有机光学纳米探针在疾病诊疗与药物毒性检测中的应用,涉及智能响应型活体荧光、光声成像,纳米医药,光热调控离子通道与基因表达等研究。首次提出的可降解共轭聚合物用于余辉分子成像(molecular afterglow imaging)近期发表于Nature Biotechnology。自2015年6月成立至今,该团队已在国际主流期刊上发表高水平文章50多篇(包括Nat. Biotechnol., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed., Adv. Mater., Nano Lett.等)。浦侃裔教授至今累计发表高档次文章100多篇,SCI H-index = 43。
主页:http://www.ntu.edu.sg/home/kypu/index.html

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文献链接:Semiconducting Polymer Nanoenzymes with Photothermic Activity forEnhanced Cancer Therapy.(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, DOI: 10.1002/anie.201800511)

本文由生物组Jing供稿,论文第一作者李静超修改,欧洲足球赛事 编辑整理。特别感谢浦侃裔(Pu Kanyi)老师的支持!

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