Natl. Sci. Rev.刘庄综述:肿瘤酸性微环境响应性纳米诊疗平台的构建新思路


【引言】

由大量无氧糖酵解引起的酸性微环境(TME)是恶性肿瘤的重要特征之一,也是诱导肿瘤发生、转移以及耐药性产生的一个重要因素。近年来,随着对酸性TME的理解越来越深刻,酸性TME被认为是肿瘤诊断与治疗的一个新的标靶,这种标靶对于设计pH响应性纳米药物及其纳米诊断具有非常重要的意义。

近日,苏州大学功能纳米与软物质研究院刘庄教授(通讯作者)等人在最新的综述文章中详细介绍了具有标靶特殊酸性TME的纳米药物及其多功能纳米诊疗的最新进展,系统地总结了目前纳米医学领域有关肿瘤微酸响应性纳米诊疗平台的构建新思路,阐述了肿瘤微酸响应性信号放大策略在肿瘤成像造影剂设计中的应用,指出该策略可显著提高成像的信噪比,并能进一步提高肿瘤早期诊断的精准性,以及微酸响应性表面电荷反转、粒径变化等策略可有效提高材料在肿瘤部位的富集、扩散与吞噬等行为,为肿瘤的安全高效治疗提供了可能。该综述文章以“The Acidic Tumor Microenvironment: A Target for Smart Cancer Nano-theranostics”为题,于6月24日发表在《国家科学评论》(National Science Review,NSR)期刊上。

综述总览图

1.前言

癌症,即恶性肿瘤,是目前威胁人类生命的重要疾病之一。目前的临床常用的治疗方法有手术、化学疗法以及放射疗法,但是因为肿瘤细胞具有复杂和多样化的生物学性质,这几种治疗方法的效果不是很理想。近几十年,纳米药物因为具有强大的穿透性和持续性(EPR)特性,能有效渗透肿瘤血管并在肿瘤细胞中富集,达到增强药效,降低副作用,所以它一直被认为是诊断和治疗癌症的最有前景的方法。然而,越来越多的证据表明,EPR效果虽然能在动物肿瘤细胞中发挥作用,但可能在人体肿瘤细胞中并不有效,或者在不同人体、不同肿瘤类型以及不同肿瘤阶段效果都会有所不同。所以,很多临床应用纳米药物的效果并不是很好,甚至为了降低药物的副作用还增加了病人身体的不适。

为了改进纳米药物的治疗效果,近几年,研究人员一直探索肿瘤细胞的活性标靶,例如肿瘤细胞的特殊基团(抗体、肽、小分子),这种基团能识别经过肿瘤细胞(或者肿瘤血管系统)的纳米药物,成为药物的受体。但是,因为不同患者的受体表达不同,以及纳米药物制备的复杂性,肿瘤活性标靶策略不是很成功。

过去几年,越来越多的证据表明,由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞以及细胞外间质组成的肿瘤微环境(TME),与正常的组织相比,在血管生成、有氧呼吸以及代谢状态等方面,有显著的不同。与正常细胞通过氧化磷酸化获取能量的方式不同,肿瘤细胞因为脉管系统分布不均匀(也称瓦氏效应),供氧量不足,所以只能利用无氧糖酵解产生的能量。因此,肿瘤细胞会产生大量的乳酸、氢离子以及二氧化碳,从而导致细胞外TME酸化,pH值在6.5-6.8之间,使肿瘤转移的风险增加,治疗难度加大。

然而,证据表明,这种酸性TME可以作为肿瘤显影和治疗的有效靶标,与传统的受体-配体的肿瘤标靶方法相比,因为大多数恶性肿瘤的pH都具有酸性的特点,所以前者优势非常明显。目前,随着纳米技术的进步,研究人员已经研究了几种具有肿瘤酸性响应性的纳米药物,包括有机聚合物以及无机纳米材料,这些响应包括物化性质(例如表面电荷、粒径等)发生改变、共价键断裂以及分解等等。而且,已经证明,这种酸性TEM响应性纳米药物可以在略低于正常生理pH(7.4)的条件下(pH为6.5-6.8),通过放大显影信号、增强药物在肿瘤中的累积、增强药物穿透性等机理,提高肿瘤显影和治疗的准确性和效率。

2.酸性TME应性纳米疗法设计的分子机理

因为无氧糖解速率较高,相比于正常组织的pH(7.4),肿瘤细胞内的pH较低(6.5-6.8)。尽管这种pH差异较小,但是很多有机功能基团和无机材料对此差异仍然有响应,表1中列出了不同的酸性TME响应性纳米诊疗法的分子机理。

表1 不同的酸性TME响应纳米诊疗法分子机理

3酸性TME显影的纳米探针

对不同肿瘤进行显影对于癌症的诊断和治疗非常重要,鉴于细胞外pH值于糖解速率有关,测量细胞外pH值对于肿瘤诊断的准确性具有重要的作用。目前,除了插入式微电极显影外,还有其他一些显影方式,必入MRS显影、CEST MR显影、PET显影等。近几年随着纳米技术的发展,纳米探针显影技术逐步被应用,包括荧光显影纳米探针、PA显影探针、MR显影探针等等。

3.1 pH响应性荧光显影纳米探针

荧光显影是最常见的一种显影方式,它灵明度高,色彩鲜明,而且易操作。但是传统荧光显影由于显影探针对显影背景的区分度不高,所以显影效果不理想。最近pH响应性荧光显影纳米探针得到了快速的发展,如下图所示。

1 NIR荧光显影技术指导肿瘤手术(含有pH响应和ICG技术的纳米感应器)

(a)pH为6.9时,PINS响应开关示意图;pH小于6.9时,PINS分离成质子化高荧光度的单聚体;pH大于6.9时,PINS熄灭;

(b)肿瘤代谢显影示意图(PET+FDG显影与NIR荧光+PINS显影对比);

(c)有大型HN5肿瘤(200mm3)和小型HN5肿瘤(10mm3)的SCID鼠:显影表明,相比FDG-PET,PINS在灵敏度和独特性方面具有优势;黑箭头和蓝箭头分别表示PET对棕色脂肪和横纹肌显影失效;

3.2 pH响应性光声显影纳米探针

光声显影(PA)又称作热声显影,与传统光学显影相比,PA能对组织结构进行深入的检测。目前,结合PA技术,很多具有强NIR吸收的肿瘤纳米检测技术得到发展,例如pH响应性光学显影,如下图所示。

2光声显影探测肿瘤pH

(a)C-HAS-BPOx-IR825的形成过程及其应用示意图(在比率荧光和荧光显影的条件下的pH响应);

(b)pH降低时,BPOx配体的质子化过程示意图;

(c)C-HAS-BPOx-IR825 的UV-vis-NIR吸收光谱(600nm下不同pH值的缓冲液);

(d)C-HAS-BPOx-IR825的PA显影(不同pH值的缓冲液);

(e)实验鼠注射C-HAS-BPOx-IR825后,不同尺寸肿瘤的PA显影(680nm和825nm条件);

(f)根据(e)中的PA显影数据,肿瘤的I680I825信号强度比。

3.3 pH响应性MR显影纳米探针

MR显影因分辨率高、能全身检测而被广泛应用,同时,pH响应性MR显影也达到了快速发展。目前,利用锰氧化物对pH敏感易分解的特点,含有Mn2+纳米结构MR显影纳米探针已经被开发了出来,如下图所示。

3非插入式MR肿瘤显影的PEGMnCaP纳米粒子(具有信号放大和pH响应)

(a)PEGMnCaP纳米粒子复合结构示意图;

(b)不同pH生理条件下,PEGMnCaP纳米粒子释放曲线图;

(c)不同pH以及有/无氢离子(例如HSA)的生理条件下,PEGMnCaP纳米粒子的弛豫效能r1示意图(PEGMnCaP释放的Mn2与HAS作用使增大r1);

(d)用1T MRI检测有C26肿瘤实验鼠的MR显影图(左图表示注射PEGMnCaP前后的显影图,中图表示注射Gd-DTPA前后的显影图,右图表示注射PEGMn2O3前后的显影图);

(e)实施PEGMnCaP、Gd-DTPA和PEGMn2O3后,T/N对比率;

(f)用7T MRI检测C26肿瘤的3DMR显影图(注射PEGMnCaP之前);

(g)用7T MRI检测C26肿瘤的3DMR显影图(注射PEGMnCaP 1h之后);

4.酸性TME响应性纳米疗法

过去几年,基于酸性TME(pH为6.5-6.8)甚至酸性更强的细胞内溶酶体(pH为5-6),大量酸性响应的纳米药物输送系统(NDDSs)被开发了出来,已经有了有很多关于细胞内酸性微观环境响应性NDDSs的综述。因此,本部分主要介绍酸性TME响应性纳米粒子疗法的最新进展。

4.1 pH响应性电荷可反转的纳米粒子

在纳米药物领域,酸性TME被认为是开发智能NDDSs肿瘤疗法的良好标靶,研究表明NDDSs的化物特性(例如NDDSs表面的电荷特性等等)在血液循环、药物穿透、药物富集等方面具有重要作用。因此,研究人员对pH响应性NDDSs表面电荷反转的特性展开了研究,如下图所示。

4基于DMMA的酸性TME响应性肿瘤纳米疗法示意图

(a)纳米PAMA-DMMA的制备,该纳米材料对肿瘤细胞外部pH响应性且电荷可反转;

(b)pH响应性电荷可反转的电荷可逆上反转纳米粒子(UCNPs)的制备过程,该UCNPs具有酸性TME响应PEG层消失的特点。

5基于CDM的酸性TME响应性肿瘤纳米疗法示意图

(a)在水溶液中,PEG-Dlinkm-R9-PCL的自组装示意图,Dm-NPsiRNA的形成及其输送至肿瘤细胞的示意图;

(b)肿瘤酸性微环境响应性分散纳米粒子的制备,该粒子具有穿透性强、效率高的特点。

4.2 pH响应性PEG层可消除纳米粒子

聚乙二醇化(PEGylated)的纳米粒子周围的PEG层,使纳米粒子表面非常的敏感。高度PEGylated的NDDSs,通常不利于肿瘤细胞对抗肿瘤药物的吸收,因此可以设计智能NDDSs,使其具有对TME的pH敏感的PEG层。其示意图如图4(b)所示。

4.3 pH响应性粒径可变化的纳米粒子

纳米粒子的粒径大小对其在肿瘤组织中的穿透、富集有重要的影响,因此也影响着NDDSs的纳米诊疗的效果,其示意图如图图5(b)所示。

5结论和展望

文章介绍了具有标靶特殊酸性TME的纳米药物及其多功能纳米诊疗的最新进展,系统地总结了目前纳米医学领域有关肿瘤微酸响应性纳米诊疗平台的构建新思路。因此,利用标靶酸性TME的纳米药物及其多功能纳米诊疗的方法,克服传统肿瘤疗法的不足,提高肿瘤诊断的效率、纳米药物的穿透性和富集能力,为肿瘤的诊疗提供便利。

文献链接:The Acidic Tumor Microenvironment: A Target for Smart Cancer Nano-theranostics(Natl. Sci. Rev., 2017. DOI:10.1093/nsr/nwx062)

本文由材料人编辑部高分子小组熊文杰提供,欧洲足球赛事 编辑整理。

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