MIT大牛赵选贺最新Nature子刊:仿生藤壶可实现秒级的止血密封!


【背景介绍】

尽管现代医学技术发展迅速,但出血(尤其是大出血)仍然时刻威胁着人类的健康和生命。传统的止血材料是通过强化加速血液凝固来实现止血作用的,但这类材料无法应对大面积创伤或者自身凝血功能障碍(如血友病)的症状。针对这一挑战,研究人员开发了一系列新型粘合剂用以粘合密封生物组织。然而,目前已有的组织粘合剂不仅粘附力不够理想,还常常需要依赖光照和外部压力等外部作用,加大了操作的复杂性。

因此,更适应生物医学应用的组织粘合剂还有待进一步开发设计。在自然界中,藤壶与贻贝类似,也能在潮湿无损表面展现超强的附着能力。这一特性源自于藤壶胶,其由富含脂质的基质和粘附蛋白组成,基质首先通过排斥水和污染物来清洁粘附表面,而粘附蛋白则在随后与表面形成交联而产生强大的粘附力。

【成果简介】

麻省理工学院的赵选贺、Hyunwoo Yuk(同时也是共同第一作者)以及梅奥诊所的Christoph S. Nabzdyk(共同通讯作者)等人报道了一种新型粘合剂的设计、粘附机制和性能。这一粘合剂可以不受凝血速率的限制,在15秒内对组织进行止血粘附。研究受到藤壶胶的启发,设计了一种可排斥血液的疏水油性基质。这一基质材料包含了嵌入式的微颗粒,可在轻微压力作用下与组织表面进行共价交联。研究表明,这一基质材料可持续消溶数周时间、承受巨大的压力(大约为350毫米汞柱的猪主动脉压力)、并制造较高的韧性(界面韧性可达150–300 J m−2)和强度(剪切和拉伸强度分别为40–70 kPa和30–50 kPa)、在离体实验和活体实验中都表现出了超越商用止血剂的性能。Jingjing Wu为共同第一作者,研究成果以题为“Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue”发布在国际著名期刊Nature Biomedical Engineering上。

【图文解读】

图一、藤壶胶仿生的粘合剂的设计及其机制

(a)藤壶粘附在鲸的表面;

(b,c)藤壶胶的成分和粘附机制:藤壶胶中富含脂质的基质通过排斥水和污染物来清洁待粘附表面(b)、粘附蛋白能够与待粘附表面交联并形成强大的粘附作用(c);

(d)由生物黏附微颗粒和疏水油性基质构成的藤壶胶仿生粘合剂的设计;

(e,f)整合了排斥血液(e)以及交联形成止血密封(f)的排斥-交联机制;

(g-i)藤壶胶仿生粘合剂施加在血液覆盖的猪主动脉上(g),再利用明胶涂覆的玻璃基质进行按压(h),最后形成了止血组织密封(i)。

图二、基质材料的作用

(a)撕扯测试的过程和步骤示意图;

(b-d)分别对由生物粘附性微颗粒、硅油、生物粘附性微颗粒/甘油或者生物粘附性微颗粒/硅油密封的组织在空气(b)、DMEM(c)或者肝素化猪血(d)中进行撕扯力测试;

(e)藤壶胶仿生粘合剂的配置以及相应的总表面能;

(f)撕扯力与施加压力的关系。

图三、粘附性能

(a)血液覆盖的密封猪皮肤上的界面韧性和施压时间的关系;

(b)血液覆盖的密封猪皮肤上的界面韧性和储存时间的关系;

(c-e)血液覆盖的密封猪皮肤上的界面韧性(c)、剪切强度(d)和拉伸强度(e)与商用产品的比较;

(f-h)由血液、粘液或者胃液覆盖的密封组织的界面韧性(f)、剪切强度(g)和拉伸强度(h)。

图四、体外和体内生物相容性

(a)大鼠心肌细胞的细胞毒性;

(b,c)利用FDA批准的粘合剂CoSeal和藤壶胶仿生粘合剂进行皮下植入后一天(b)和2周(c)的组织切片;

(d)炎症程度的评估;

(e-h)利用FDA批准的粘合剂CoSeal(e,g)和藤壶胶仿生粘合剂(f,h)进行皮下植入后一天(e,f)和2周(g,h)的免疫荧光图像;

(i-l)利用FDA批准的粘合剂CoSeal和藤壶胶仿生粘合剂进行皮下植入后一天(i)、3天(j)、1周(k)和2周(l)的免疫荧光图像的归一化强度分析。

图五、对鼠的肝脏进行活体止血密封

(a)藤壶胶仿生粘合剂对流血大鼠肝脏进行活体止血密封;

(b)藤壶胶仿生粘合剂止血密封2周后剥离的肝脏;

(c,d)大鼠肝脏凝血时间(c)和血流失情况(d);

(e)受伤以及止血密封后的肝脏组织切片;

(f,g)受伤以及止血密封后的肝脏T细胞(f)和巨噬细胞(g)免疫荧光图像;

(h,i)T细胞(h)和巨噬细胞(i)免疫荧光图像的归一化荧光强度。

图六、对鼠的心脏进行活体止血密封

(a)藤壶胶仿生粘合剂对流血大鼠心脏进行活体快速止血密封;

(b)藤壶胶仿生粘合剂止血密封2周后剥离的心脏;

(c,d)大鼠心脏凝血时间(c)和血流失情况(d);

(e)受伤前、受伤后以及止血密封后的心室血压和心率;

(f,g)受伤心脏在止血密封后(f)以及两周后的组织切片(g)。

图七、对猪的肝脏进行活体止血密封

(a)TachoSil无法实现对猪肝伤口的止血密封;

(b)藤壶胶仿生粘合剂对受伤猪肝进行快速止血密封;

(c,d)猪肝凝血时间(c)和血流失情况(d);

(e)贴片止血剂对流血组织进行止血密封;

(f)利用TachoSil进行止血的肝脏的组织切片;

(g)藤壶胶仿生粘合剂对流血组织进行止血密封;

(h)藤壶胶仿生粘合剂对肝脏组织进行止血密封的组织切片。

【小结】

综上所述,研究报道了一种藤壶胶仿生的粘合剂,可利用生物学仿生机制来实现不受凝血限制的组织止血密封。这一粘合剂结合了排斥血液的疏水油性基质和生物粘附性微颗粒,可实现快速强大的止血组织密封功能。完善的体外、体内实验表明,该粘合剂的生物相容性与FDA批准的商用止血剂相当,同时该粘合剂又具有长期可降解性(大概12周),而止血密封性能又能超越商用材料。然而,作者也意识到进一步的研究需要提供临床实验证据,以此来推进该粘合剂的发展。

文献链接:Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue,Nature Biomedical Engineering,2021, DOI: 10.1038/s41551-021-00769-y.

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